张道陵羽化后，按照他升天前订下的教规，他的儿子张衡成了天师道的领袖。张衡比较平庸，但他的儿子张鲁，却是一个非凡的英杰。他充分利用天师道的力量，摆脱了益州牧刘焉的控制，并一口吃掉另一个道教领袖张修，在汉中建立起天师道理想的独立王国。这个政权摒弃了封建政权的构成形态，以教团的管理行使政权的职能。
张鲁自称师君，下有理关、祭酒、奸令、鬼吏，统领鬼卒，他以道教民，以德化众，倡导粮食财物乃天下所公有，饥寒者有权取得衣食。他让教团头目在自己的管辖区内建立义舍，备好米肉等食物，供给来往行旅无偿吃住，为防止无赖游民捣乱破坏，他宣扬量腹取食，否则就会受到鬼神的惩罚。
他还大力提倡诚信守正，反对欺妄不实的伦理道德，对犯错的人，辟静室以予反思，小错不予追究，修路百步就可以补过自新；对犯大错的人，公开教育，并原谅三次，仍不思悔改的，才施以惩处。
对于当时战争频仍的时代，他却创造了一个安详平和的世外桃源，教区内的汉民、少数民族信奉归向他，不堪战争之苦的关中数万民众也来投奔他。
后来，张鲁投降曹操和北迁后，五斗米道仍继续传播和发展，但组织体系被打破，徒众分散各地。也正由于这样，五斗米道在北方民间传播开来，晋室南渡后，五斗米道在江南也盛行起来。
魏晋时期，民间不断掀起群众起义的风暴，其中不少都带有宗教色彩，尤其以披上五斗米道的外衣最为突出。
西晋时，关陇流民李特、李雄领导的流民起义，就与青城山天师道首领范长生给予的支持分不开，李特在战争中不幸战死，起义军死伤极为惨重，在成败存亡的关键时刻，由于范长生资助其粮草，从而使起义军从困境中解脱出来。
李特之子李雄后来占领益州，自称成都王，欲迎范长生为君王，范长生固辞不允，反劝李雄称帝。后李雄称帝，国号大成，传三世至李寿，改国号为汉，史称成汉。经六世74年，至东晋时方为桓温所灭。
东晋时，又爆发了孙恩、卢循领导的起义，其中起义军的主要成分就是由信奉五斗米道的农民组成。孙恩是江南五斗米道著名传道师杜子恭的再传弟子，孙恩先是追随孙泰，孙泰被诛后，他聚合徒众百人，志欲复仇，在江浙之地兴起大规模的起义，孙恩据会稽，自号征东将军，号其党曰“长生人”，后因东晋镇压而投海自尽。剩下的徒众又推孙恩的妹夫卢循为领袖，后为刘裕所败，也投水自尽。
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